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圖片來源：Ill. Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach

當考里科遇見韋斯曼

一九九七年，考里科在影印機旁遇到韋斯曼時，他正在用DNA做實驗，如同賓州大學和很多其他地方的人一樣。幾個月來，韋斯曼一直在用DNA轉染或裝載樹突細胞，希望能教導免疫系統識別和對抗病毒。這種樹突細胞上有一種關鍵性的愛滋蛋白，叫做「醣胺聚醣」（Gag）。這代表韋斯曼要把DNA（這種情況下是一種叫做「質體」（plasmid）的環狀DNA）引入樹突細胞，因此它們會產生關鍵的愛滋蛋白。剛好在這時，考里科建議韋斯曼不要依賴DNA，試著用mRNA來製造愛滋蛋白。

韋斯曼對考里科的遭遇一無所知，也不知道她最近剛被降級。反正他也不在乎這些。韋斯曼在辦公室不講八卦，也不寒暄或閒話家常。只要跟科學研究無關，他都沒什麼好說的。但是，只要他開始講起實驗或免疫學，就很難停下來。

他很少笑，甚至不露齒笑，即使在拍照時都擺出一副令人反感的嚴肅表情。但同事愈了解他，就愈能感受到他的溫柔和善良。韋斯曼很願意幫助年輕研究員，是個冷面笑匠，幾乎每天都穿著藍色牛仔褲和白色運動鞋，讓穿著正式的學者都感到不可思議。

愛貓如癡、六歲時被診斷第一型糖尿病

他愛貓如癡，愛到讓其他人震驚。韋斯曼的女兒從當地收容所收養生病、被丟棄的貓，有些貓嚴重貧血，所以韋斯曼覺得有必要定期幫牠們打紅血球生成素。久而久之，他對這個「儀式」愈來愈投入。有一次，韋斯曼差點沒趕上去參加重要會議的飛機，因為他正拿著注射器在家裡追貓。

韋斯曼的同理心和他想治療貓朋友的渴望，可能是因為他的身體狀況不太好。六歲時，韋斯曼被診斷出患有第一型糖尿病。韋斯曼的血糖常會無來由地劇烈波動。有時同事有時會發現他倒在辦公室的地板上，因為他的血糖降得太快，他來不及反應。韋斯曼也會在外面開會時失去知覺昏倒。有時血糖變化會影響到他的認知功能，他會對同事講一些莫名其妙的言論。最終，他們系上會固定在辦公室冰箱裡放一罐可口可樂，以便在他血糖突然下降時讓他醒過來。

韋斯曼早年在位於華盛頓的美國國家過敏及傳染病研究所的安東尼．佛奇實驗室擔任愛滋病研究員，並在其中學到很重要的事情。韋斯曼看到國衛院的研究員因為計畫被許多政府機構拒絕感到沮喪，便要佛奇運用影響力去替他們爭取重要資金。佛奇每次都拒絕，所以那些研究員會說佛奇壞話，在媒體上散布他的負面報導，但他還是堅守原則。

「他教會我科學研究要誠實，還有數據要很純粹。」韋斯曼說。

他們證明mRNA比外界想的有潛力

一九九八年， 韋斯曼和考里科開始合作， 但很快就遇到困難。考里科製造mRNA，韋斯曼把mRNA插入培養皿裡的人類T細胞和B細胞，但這些分子完全無法轉譯或生成蛋白質。基因指令似乎沒用。但是，當他們把考里科的mRNA插入韋斯曼的樹突細胞時，卻有大量蛋白質生成，這讓他們很困惑。韋斯曼認為，是因為mRNA教樹突狀細胞在細胞外製造和展示愛滋蛋白，立即觸發免疫反應：這個機制似乎很適合拿來做疫苗。考里科和韋斯曼用螢光酵素轉譯mRNA，這樣蛋白質生成時就會發亮；結果細胞真的亮起來了，而且產生的亮度很高，以至於他們用肉眼都能看見。

二○○○年，這兩位研究員在一份科學期刊上發表他們的研究，認為將mRNA引入樹突細胞「可能是有效抵抗愛滋病毒T細胞的疫苗」。他們證明mRNA比大多數人想的更有潛力，證實吉波亞在杜克大學與同事做出來的結果。

他們知道要幫助患者最實際的方式就是直接施打mRNA，而不是像吉波亞團隊做得那麼複雜，還得在培養皿中把mRNA插入細胞。因此，考里科和韋斯曼開始在小鼠身上打mRNA分子。他們遇到令人震驚的情況：小鼠一直生病，有時甚至會死掉。

「沒有人知道為什麼，」韋斯曼說，「我們只知道小鼠生病了。他們的毛亂七八糟，身體捲曲，不再進食，也不跑動了。」

小鼠先天的免疫系統似乎將mRNA分子識別為威脅，發起毀滅性的反應抵禦外來物質。之前考里科和韋斯曼在培養皿中將mRNA放入細胞時，完全不必擔心免疫系統會反擊。但現在他們將mRNA注入動物體內，卻啟動發炎細胞激素（inflammatory cytokines），代表他們無意間活化了抵禦病原體入侵的第一道防線。小鼠細胞彷彿受到mRNA分子及其遺傳指令的嚴重威脅，導致寧可傷害自己也要避免受其影響。

賓州大學的其他研究員對韋斯曼實驗室發生的事情一無所知，這可能是好事。如果他們知道考里科和韋斯曼遇到的麻煩，很可能會說「早就告訴過你們了吧」，甚至可能說出更不禮貌的話。考里科和韋斯曼發現mRNA不僅脆弱又轉瞬即逝，還會引發毀滅性的免疫反應，生物學家稱之為「細胞死亡」（cell death）。

他們必須找到一種方法來讓mRNA偷偷避開免疫系統，否則就沒有任何治療或其他價值了。大家會覺得他們的研究在浪費時間，同事又會有其他理由揶揄他們。畢竟，哪個醫生會想要注射一種不但幫不了患者、還可能傷害患者的分子？

他們的首要任務就是找出問題根源。花了一年多的時間，他們才總算確定哺乳動物細胞中的某些受體（receptors）像偵查員一樣，一旦發現像mRNA這樣的外來者，就會發起傷害小鼠的激烈免疫反應。

接下來，他們必須找到一個方法，讓mRNA可以避開這些受體。由於考里科製造的mRNA沒有發揮作用，他們覺得也許可以調整一下，讓它可以發揮效用。這並不難，考里科的博士研究就是找出各種修飾RNA的方法，或是改變其化學成分。改變可以是自然發生，或是在實驗室中製造出來；有些可以幫助細胞存活，但有些可能會導致癌症或引發其他疾病。考里科知道，有一百多種方式可以調整組成分子結構的四種核苷。她和韋斯曼開始測試哺乳動物和細菌細胞的各種不同RNA，想找到一種不會引發免疫反應，又能產生蛋白質的RNA。

他們注意到一個有趣的現象：RNA核苷的內在結構修飾得愈多，它們愈不會活化細胞的免疫系統；修飾得愈少，就愈能夠啟動免疫系統，這個負相關性令人很詫異。

他們發現，無論mRNA的修飾是自然產生或是人為的，都能夠繞過讓人生畏的細胞受體，也就是免疫系統的哨兵，從而避免發炎反應。

做了一些實驗後，他們發現只要RNA的某個稱為尿苷（uridine）的核糖核苷（ribonucleoside）出現在mRNA中，就會觸發免疫反應。但是，當尿苷因為某種自然原因轉變為稍微不同的假尿苷（pseudouridine）形式時，細胞的免疫系統就會忽略mRNA。他們很好奇：避開免疫系統的訣竅是否就像把尿苷換成假尿苷一樣簡單？

為了驗證這個理論，考里科和韋斯曼做了一種稍微修飾過、以假尿苷為基礎的mRNA，縮寫代碼為Ψ，而不是一般的尿苷或U。他們還用5 －甲基胞苷（5methylcytidine）取代另一種核苷。將修改後的分子注射到小鼠體內後，他們看到驚人的結果：沒有發炎或其他免疫反應的跡象，完全是他們希望的結果。微調後的mRNA似乎對小鼠的防禦系統無害，可能是因為病毒和其他入侵者的mRNA不會有修改痕跡，就算有也很少，所以修改過的新mRNA被當作自體產生而無害。

研究終於有突破性進展

二○○五年，這兩位科學家將研究結果發表在一篇意義重大的論文裡。後來，他們將實驗延伸到猴子身上，他們發現這種分子不但會偷偷進入細胞質中，還會製造大量的紅血球生成素，這代表他們終於達到目標了：用mRNA生成蛋白質。紅血球生成素是考里科早期曾使用過的蛋白質，也是韋斯曼為生病的貓施打的蛋白質。

這些結果出現時，考里科和韋斯曼看了彼此一眼。實驗室裡只有他們，一時間，兩個人都不知道該說什麼。經過如此漫長的時間、多年的辛苦研究和滿是挫折的實驗，他們總算成功在動物體內製造出蛋白質。

「真不敢相信！」韋斯曼對考里科說道。

他們終於有了突破性的進展：找到讓mRNA通過人體精心設計的防禦系統並進入細胞的方法，而分子的遺傳密碼在細胞內成功製造大量蛋白質。考里科和韋斯曼就像多年來看著我方戰機被敵軍雷達挫敗的將軍。現在，只要換掉飛機上一個無足輕重的小零件，就可以無聲無息地飛入敵方領土！

他們彼此恭喜，笑得合不攏嘴。那天晚上，韋斯曼驅車三十分鐘回到賓州溫尼伍德（Wynnewood）郊區的家，而且一直恍惚發楞。他睡不著，想著自己和考里科可以運用這份新的力量做的事情。他們可能有機會做出任何類型的蛋白質，包含各種藥物和疫苗等等，突然之間這一切都觸手可及。他們的職涯新篇章開始了。

潛能無限，韋斯曼心想。