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疫苗商戰 2023/10/03

文／古格里．祖克曼

2023諾貝爾生醫獎得主出爐！由匈牙利科學家的卡塔林．考里科（Katalin Karikó）及美國醫學家魏斯曼德魯．韋斯曼（Drew Weissman）共同獲獎。表彰他們在mRNA研究上的突破性發現，催生COVID-19的mRNA疫苗。《疫苗商戰》揭露考里科的故事，她堅持RNA極具醫藥方面的潛力，但一直不得志，堅持理想四處碰壁，直到疫苗被研發出來，大家才赫然發現她是先知。

出生匈牙利小鎮，1957年家庭發生變化

考里科出生在匈牙利中部的小新薩拉什小鎮（Kisújszállás），她的父母亞諾斯（János）和高絲（Göőz）在那裡過著舒適的中產階級生活。直到一九五七年突然發生變化，當時考里科才兩歲。那年亞諾斯公開批評執政的共產黨政府，他幾乎是立刻就失去可靠且收入豐厚的肉販工作。亞諾斯的餘生都在打零工，包括在酒吧打工、在當地蓋房子、農場工作，還有剪羊毛。考里科一家住在一個沒有自來水、冰箱或電視的兩房磚砌房屋裡。為了取暖，他們站在一個只有木屑的火爐旁。儘管生活拮据，亞諾斯仍然充滿喜悅和幸福，大部分時間都與家人一起唱歌說笑。他的妻子同樣保有樂觀的態度，女兒也深受其影響。

在高中時，考里科的指定讀本是奧地利出生的匈牙利科學家漢斯．謝耶（Hans Selye）寫的一本書。謝耶研究焦慮和緊張對身體健康的影響，並且有很突破性的發現。謝耶認為，怨恨和後悔是一種錯位的能量。他的書讓年輕的考里科很有共鳴，包括讓自己過無壓力生活的重要性。考里科誓言要過著平靜的生活，即謝耶所說的「體內平衡」（homeostasis），並改善她的心態，而不是抱怨命運。隨著考里科長大成人，她的誓言將受到考驗。

在塞格德大學（University of Szeged）攻讀生物學時，有一天考里科聽了一場關於mRNA分子潛力被低估的講座。她深深相信了。當時，科學家很期待以修改基因來治療或根除疾病的想法，也就是沃爾夫在威斯康辛州做的研究。這種方法通常表示要將DNA導入體內，某種載體或媒介會將遺傳物質帶進細胞，期望能生成缺失的蛋白質或功能性蛋白質。但考里科意識到，將DNA插入人體細胞的細胞核既棘手又危險，部分原因是那可能產生永久性的變化。由於細胞讀取指令並生成蛋白質之前需要將DNA轉錄為mRNA，考里科好奇如果跳過一個步驟，直接注射mRNA，會不會比用DNA來產生必要蛋白質更容易、更有效。

在匈牙利頂尖研究型大學拿到生物化學博士後，考里科取得塞格德生物研究中心博士後研究員的職位，她開始合成mRNA，以便將其用在各種實驗。考里科嫁給一位名叫貝拉．弗朗西亞（Béla Francia）的工程師，他們很快就有了女兒。

然而，研究中心資金短缺時，考里科失業了。她考慮在匈牙利找教學職位或其他工作，那裡生活成本低，而且有父母幫忙照顧小孩。但考里科很投入她的mRNA研究，並希望能對世界有所影響。謝耶說過，要判斷一個人所處的環境，並評估那個環境是否適合個人成長。匈牙利似乎不是那樣的地方，考里科是時候該離開了。

「我想看看自己還能做什麼。」她說。

移居美國只買了單程機票

一九八五年，考里科決定移居美國，雖然她和弗朗西亞幾乎不會講英語。他們買了單程機票，希望逼自己在新家撐下去，別想著回匈牙利。在布達佩斯登機時，考里科比多數新移民更緊張。匈牙利政府禁止公民攜帶大量現金出境，因此考里科把家裡的積蓄，大約兩千兩百元美元，也就是賣掉車子的錢，縫進兩歲女兒蘇珊的泰迪熊肚子裡。

泰迪熊玩具逃過一劫，那筆現金是他們一家人剛到紐約、展開新生活時僅能依靠的錢。考里科在天普大學（Temple University School）醫學院生物化學系教授的實驗室找到一份工作，羅伯特．蘇多尼（Robert Suhadolnik）教授研究的是愛滋病治療。錢比她預想的更緊，考里科每年賺一萬七千美元，而找不到工程師工作的弗朗西亞在當地公寓大樓當維修經理，負責修理暖氣和供水系統，年收入和她差不多。他們的公寓沒有洗衣機，所以考里科每隔幾天就要把全家的衣服拿去附近大樓的地下室洗。

不過，考里科並不在意這些挑戰，因為她正在拓展自己的mRNA專業知識。有了蘇多尼的指導，她修飾mRNA分子的方法愈來愈完美。改變RNA的結構（一種稱為核苷（nucleoside）的東西），就可以在實驗室製造出新分子來生成蛋白質。她和蘇多尼日以繼夜地工作，在有威望的科學期刊上發表論文。考里科的職業生涯似乎重回正軌，而且走上了快車道。

就在那時候，她犯了作為學者的第一個錯誤。考里科接受約翰．霍普金斯大學更高薪的職位，但沒想到要事先告訴蘇多尼她在找新工作。蘇多尼聽到這個提議時勃然大怒，誓言要盡其所能讓她無法離開。在一次與考里科很不愉快的談話中，他明明白白地說她只有兩個選擇。

「在我的實驗室工作，或者回家。」他告訴她。

蘇多尼繼續脅迫她，向當地移民辦公室說她是非法居民，應該被驅逐出境。考里科和丈夫不得不花大錢請律師來駁回引渡令。那時，約翰．霍普金斯大學因為擔心聘到疑似逃犯的人而撤回聘書。蘇多尼繼續講考里科壞話，讓她找不到新工作。她努力用謝耶的話提醒自己不要氣餒。最後終於在貝塞斯達海軍醫院（Naval Hospital）遇到一位研究員，他也曾與蘇多尼有過不愉快的經驗，因此儘管她聲名狼藉，仍願意雇用她。幾年後，在一九八九年夏天，考里科找到更好的工作，於賓州大學醫學院心臟病學系擔任研究助理教授。

次等公民的研究地位

她很快便意識到，自己在常春藤盟校裡是次等公民。她的工作是做研究和教授研究所的課，但與多數教職員工不一樣的是，她沒有資格取得終身教職。心臟病學系裡都是醫生，他們治療病患、做研究，並帶著計畫補助金進來。像考里科這樣的博士是要協助這些醫生研究員。研究助理教授通常是外國研究人員，有些教職員工說他們是「外星人」，願意領微薄薪資，只為了在世界一流的大學實驗室工作，以及賓州大學說會協助申請綠卡的承諾。

次等公民的地位讓考里科過得很不容易。有一次，她因為沒有爬五層樓去不同實驗室，而是用了實驗室裡資深研究員的去離子水而被罵。申請計畫補助時，有時審定委員會因為她的職銜提出質疑。新同事進來，考里科會問要不要一起研究，她在mRNA的專業可能對他們有幫助。不過，新同事發現考里科不是同級別的臨床醫生之後，總會找理由推拖。

「大家會覺得『她到底怎麼回事？』，她不是正規職員一定是因為有什麼問題。」考里科說。

她沒有糾結於自己的地位，有機會可以做mRNA研究就很開心了。在部門裡，她對人友好、活力充沛，熱情地帶匈牙利料理到辦公室與同事分享。但考里科也對於被冒犯很敏感。有一次，她在系所辦的聖誕晚會中與同事聊天時，一位教授提到考里科正在「替他」做一個計畫。她臉色鐵青。

「你覺得我在替你做事？」她問他，周圍的研究員感覺有點尷尬。「我來這裡是為了促進科學發展，絕對不是替你做事，也不會替你做事！」

有話直說性格

考里科在乎研究勝過任何事情，不是交朋友、玩弄權柄，也不是提升自尊心。簡報時，她經常是第一個指出同事研究錯誤或對不夠充分的論點提出批評的人。她並不是難搞或是要羞辱別人，只是覺得有必要指出錯誤。反正她不可能拿到終身職位，所以她不擔心同事會怎麼想。

但即使她很努力控制自己，也不一定做得到。考里科記得有一次，在聽一位熱愛腺病毒載體的學者公開演講時，她提出很多很難的問題，以至於賓州大學心血管內科主任朱蒂．斯溫（Judy Swain）制止她，說她在製造混亂。還有一次，她看到兩名同事研究數週的細胞已經降解且無法再生長，在未經許可的情況下就把那些細胞丟掉，讓同事大吃一驚。

「這是垃圾。」考里科跟他們說。

「她非常聰明，但她去挑戰別人會讓人不開心，尤其是那些沒有安全感的人。考里科很麻煩，因為她才不在乎別人喜不喜歡她。」一九九○年代初，賓州大學神經外科住院醫生戴維．蘭格（David Langer）是少數支持考里科的人。

一天，考里科被找去向部門主任斯溫報告。

「大家都對妳很不滿，」斯溫告訴考里科，說她「不合群」。

身高一八○公分的考里科比斯溫高很多，她站起來質問老闆。

「每個人是指誰？ 他們不滿什麼？ 現在就打電話給他們……如果我有不對的地方，我也想知道。」

斯溫沒有打電話。

那時候，考里科的薪水大約每年四萬美元，即便保險、通勤費和其他費用愈來愈多，也幾乎沒有調過薪。教授們對考里科多年來總是開舊車到學校很不以為然，這些車都是她先生撿回來修理的。在實驗室度過漫長的一天過後，她會回家寫計畫申請，希望以mRNA開發囊腫性纖維化（cystic fibrosis）、中風和其他疾病的治療方法。她的英語還不夠好，所以得比其他人花更多時間寫提案。她很少申請到經費，政府和其他單位通常對使用mRNA的想法嗤之以鼻。沒有充分數據，尤其是能夠在細胞和動物體內生成治療性蛋白質的證據，很難申請到計畫補助。

沒有自己的資金，考里科的薪水就得仰賴其他人申請到的經費，通常是來自心臟病專家埃利特．巴納森（Elliot Barnathan）的經費，因為他是系上少數讚賞考里科的研究和決心的人。考里科和巴納森很快就有令人刮目相看的進展。他們把mRNA插入培養皿的細胞裡，讓細胞製造一種叫做「尿激酶受體」（urokinase receptor）的蛋白質。對考里科來說，這種感覺很像在授予權力。

「像上帝一樣。」她說。

醉心於mRNA研究

考里科看起來很順利。她比以往更加醉心於mRNA，她與巴納森計畫要用這種分子來改善冠狀動脈繞道手術的血管，甚至可以延長人體細胞的壽命。

不過，她的時運不太好。約莫同一時間，考里科的同事開始傾向用DNA來做他們野心勃勃的實驗。因為考里科比較喜歡mRNA這種不太受歡迎的分子，而不是DNA，所以同事更有理由忽視她的研究。

不能怪賓州大學的教授們不想碰RNA。DNA有兩條核苷酸鏈，像扭曲的梯子一樣相互纏繞，所以很穩固。相比之下，mRNA是單鏈，而且以變化大和不穩定著稱，這是許多人覺得很難用它來做實驗的原因。在細胞裡，mRNA通常只存在一下子，接著就會被迅速切碎分解，變成細胞自然更替的一部分。而且因為很多病毒用RNA當作遺傳物質，身體已經發展出很精密的方法來抵禦這種分子。考里科並不是第一個對mRNA的可能性有所期待的研究人員。但是最後，大家都覺得這種分子太浪費時間了。如果mRNA幾分鐘內就會消失，怎麼能把mRNA插入體內，期待它製造出所需的蛋白質？ 一九六一年發現mRNA的加州理工學院學者在他們代表性論文的標題上，對這個分子發出強而有力的警告：「不穩定的訊息攜帶媒介：從基因到核醣體、再到蛋白質合成。」如同哥倫布航行到美洲，寫了一封家書，標題是「新大陸：不值得一遊。」

膽敢在實驗室用mRNA的人都知道，這絕對是一場惡夢。因為我們皮膚上有大量的核糖核酸酶，研究員必須戴上手套才能觸碰與這個分子接觸的儀器。只要接觸一絲呼吸氣息，這個儀器就不能用來做mRNA實驗了。研究這種分子的玻璃瓶必須在高溫下烘烤，才能破壞核糖核酸酶，有時這會導致意外。有一次，一位杜克大學的助理教授在五百度烤箱裡準備mRNA用的移液管（pipette），結果把系上的部分建物燒了，包括系主任的辦公室。對於一個想得到終身教職的學者來說，這在職涯中並非明智之舉。

考里科聽過各種抱怨和批評，但她已經練就可以在別人找麻煩時往好處想的功夫。對她來說，mRNA是完美的分子，它只需要進入細胞質就可以製造蛋白質，不像DNA得進到細胞核才能作用。她知道mRNA分子很短命，但她認為這可能是好事。許多疾病和病痛似乎不需要插入新的基因才能治療，畢竟基因會對身體產生永久影響，但她的同事卻想用DNA來治療。有時身體只需要短期加強或調理，不需要長期的改變。

例如，為了治療需要暫時輸血的貧血患者，考里科想用mRNA來製造一種稱為紅血球生成素（EPO）的蛋白質，以刺激紅血球生成。為了驗證假說，她讓實驗室的動物注射紅血球生成素mRNA。他們製造出很多紅血球，動物像被輸血一樣，證明mRNA可能是一種有效的短期療法。

她發現如果要用mRNA分子來製造短期蛋白質，就必須定期注入mRNA，這可以讓mRNA藥物有固定的銷售市場。換句話說，mRNA的影響力轉瞬即逝這件事，可以讓它更有利益。

「它會降解是好事。」她對抱持懷疑態度的同事說，同時試著讓他們採用mRNA。考里科成為這種分子的傳道士，主動替同事製造mRNA。想找有用的蛋白質嗎？ 怎麼不考慮用mRNA？ 他們通常會露出奇怪的表情，或在她背後議論：那個mRNA瘋女人來了。

命運急轉直下

一九九五年，考里科的命運急轉直下。她發現自己長了腫塊，醫生懷疑很可能是癌症。她去看醫生和準備手術時，丈夫因為處理簽證問題在匈牙利受困好幾個月。就在那時，斯溫再度要考里科到她的辦公室去。這次斯溫發出最後通牒：離開賓大或同意降級。

考里科很詫異。是的，她申請的計畫沒有通過，得仰賴系上別的職員付她薪水。而且，她在實驗室待得實在有點痛苦。但她很確定，她的mRNA實驗有所進展了，而且會帶來一些重大改變。

當時，考里科已經四十幾歲了，幾乎沒有其他工作選擇。她女兒蘇珊是頂尖的高中排球員，她想上賓州大學。如果考里科離開學校，蘇珊就沒辦法享有賓州大學提供給教職員子女的學費優惠，家裡也負擔不起賓州大學的學費。於是她忍氣吞聲，接受薪水較低的職位：資深研究調查員。對賓州大學來說，這是一個全新的職位，但這不是什麼值得慶祝的事情。這個職位之所以很新，是因為賓州大學從來沒有人被系所開除後還繼續留在學校。

考里科努力保持樂觀，提醒自己別在意這些屈辱。就某些方面而言，降級反而讓她感覺如釋重負。

「就像《鬥陣俱樂部》（Fight Club）這部電影說的：失去一切時，你就無所畏懼了。」她說。

她不斷修正實驗，希望可以成功。那時，以前支持她的巴納森已經離開學校，所以她轉到醫學院的神經外科系，找到願意支持她的神經外科住院醫生戴維．藍格。考里科對於自己還有一個「冷板凳的位置」、又有實驗室可以讓她繼續研究mRNA而心懷感激。

她心想：只要我還可以做實驗，就還有機會幫助別人。