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風傳媒 2017/10/03
無論是人類、鳥獸、昆蟲、植物，地球上的生命普遍擁有一套內置的時鐘，以24小時為周期調節生理活動，適應地球的自轉與晝夜變化。獲得2017年諾貝爾生理學或醫學獎的三位科學家，從分子的角度揭示生理時鐘「滴答」走動的方式。
向日葵在太陽尚未升起時已經朝向東方，人在亮如白晝的辦公室待到半夜照樣想睡，生物的自然節律並不依賴外界刺激，而是由內在機制掌控。鐘表的核心零件是振蕩器，例如鐘擺與石英電路，它們產生穩定的周期性振動。那麼生物的這種振蕩器是什麼？
人們很早就發現生物節律特徵可以遺傳，隨著分子生物學發展，科學界逐漸提出「生物生理時鐘基因」的設想。1970年代，美國加州理工學院（California Institute of Technology）的西摩．班澤（Seymour Benzer）與羅納德．科諾普卡（Ronald Konopka）用果蠅做實驗，篩選相關的基因突變。
果蠅的破蛹羽化有特定節律，野生品種只在一天的特定時刻破蛹而出，周期是24小時。科諾普卡等人培養並篩選了周期更長或更短、甚至沒有周期的果蠅，發現它們在基因組的同一區域發生突變，藉此定位了生物生理時鐘基因，命名為「周期」基因（period gene）。但受限於當時的技術發展水準，人們無法弄清這個基因的代碼序列，因為複製果蠅的技術於1970年代晚期才出現。
諾貝爾官網新聞稿對「晝夜節律」的圖示。(諾貝爾獎官網新聞稿)
1984年，3名美國科學家，霍爾（Jeffrey C. Hall）、羅斯巴赫（Michael Rosbash）、楊格（Michael W. Young）複製出「周期」基因，並把它編碼的蛋白質命名為「PER」。他們發現，果蠅體內的PER蛋白質濃度有規律地變動，振蕩周期正是24小時。至此，人們找到了生物生理時鐘的「振蕩器」，接下來就是弄清其運作原理。
Nobel Prize In Medicine Is Awarded To 3 Americans For Work On Circadian Rhythm https://t.co/Q75zGhzG7Z
— NPR (@NPR) 2017年10月2日
霍爾和羅斯巴赫提出了「負反饋」（negative feedback）機制：PER蛋白質濃度上升會抑制周期基因的活動，阻止基因製造出更多的PER蛋白質。
抑制基因活動必須在細胞核裡進行，但PER蛋白質無法進入細胞核，需要另一種蛋白質的協助，即楊格在1994年發現的生物節律基因，其編碼的蛋白質被稱為TIM。PER蛋白質濃度比較高時，能與TIM蛋白質結合，從而獲得進入細胞核的「通行證」。
科學家之後還發現了其他幾個相關基因與PER蛋白質的分解、周期基因的啟動等相關，與前兩種基因共同構成「轉錄翻譯反饋回路」（TTFL），這就是果蠅生理時鐘的核心振蕩機制。
如果把PER蛋白質比喻成金錢、周期基因的運作比喻成勞動，那麼TIM蛋白質就可以比喻成消費欲望，其他基因分別是消費行為與工作動力等，整個振蕩過程可以想像成上班族拿到薪水又花掉薪水的周期性變動。
時隔30多年後，霍爾、羅斯巴赫、楊格因為這項研究發現最終摘下諾貝爾獎。霍爾獲獎後接受採訪時表示，弄清這個機制有助於解決晝夜節律混亂導致的睡眠問題。
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